O Instituto Nacional da Propriedade Industrial – INPI torna pública a proposta de Diretrizes de Exames de Pedidos de Patentes de Novas Formas Polimórficas a ser formalmente adotada pelo Instituto nos próximos mêses. A divulgação prévia das diretrizes tem o objetivo de recolher subsídios e sugestões antes de sua efetiva implantação. As contribuições devem ser encaminhadas até o dia 6 de junho de 2008 para o endereço eletrônico polimorfos@inpi.gov.br para que seja verificada a viabilidade de inclusão no documento final.
A definição das diretrizes, ora apresentadas (leia a proposta), teve como base as discussões técnicas realizadas durante o ano de 2007 e os princípios básicos que norteiam a atuação do INPI consubstanciados na Lei da Propriedade Industrial e nas normas e resoluções internas. Adicionalmente, procedeu-se à investigação das diretrizes e sua implementação na prática de outros escritórios nacionais ou regionais de patentes.
A Lei da Propriedade Industrial Brasileira (Lei nº 9.279/96, de 14 de maio de 1996) apresenta uma lista exaustiva de itens que não são passiveis de patenteamento. O legislador, ao não vedar expressamente a concessão de patente de polimorfos, indica a viabilidade da proteção dessas novas tecnologias. A ausência de restrições ao patenteamento de formas polimórficas está presente, também, na legislação de outros países, que em geral concedem a proteção requerida (ver quadro abaixo e a metodologia usada e os dados coletados sobre patentes de formas polimórficas em outros países).
1. A natureza e as principais características do sistema de patentes
O direito básico associado à patente é o de controle temporário sobre o uso do objeto patenteado. A patente garante ao seu titular, por certo período de tempo, exclusividade no uso comercial do objeto, vedando-o a todos os demais. As transações típicas envolvendo patentes são a transferência de titularidade e a licença ou a autorização de uso.
O objeto de uma patente consiste de características inovadoras que tenham sido fruto de esforços genuínos de invenção. Nesse contexto, o conhecimento técnico possibilita a produção de bens ou serviços com características antes inexistentes em seus similares ou substitutos. Permite, também, a organização de processos produtivos de características ou resultados antes não detectadas ou aperfeiçoadas.
Ter sido fruto de esforço inovador significa que o objeto técnico gerado, para ser merecedor de patente, deve ter sido obtido por meio de atividades sistemáticas de prospecção e pesquisa, e não de simples descoberta ou achado casual que tenha dispensado esforço e investimento.
A Lei brasileira (Lei nº 9279/96, de 14 de maio de 1996) acompanhou o Acordo TRIPS (um dos pilares da OMC, que dispõe sobre direitos de propriedade intelectual) e garantiu a patenteabilidade em quase todas as áreas de conhecimento. As exceções são previstas explicitamente, e ocorrem apenas em campos onde, também, explicitamente em TRIPS, é facultado aos países dispensar a patente.
A Lei nº 9279/96 determina que o INPI examine os pedidos de patentes com base nos critérios de patenteabilidade (novidade, uso industrial e atividade inventiva), e promova o deferimento da patente que os atender.
O INPI harmoniza o entendimento da Lei entre seus examinadores, por meio de debates técnicos que conduzem à redação de diretrizes de exame. Tais diretrizes devem ser claras e detalhadas, pois somente assim elas se tornam capazes de conferir harmonia e previsibilidade aos resultados dos exames, facilitando a compreensão do processo tanto pelos depositantes, como por terceiras partes interessadas em contribuir para com os exames.
Os direitos de patentes podem ser suspensos em condições especiais. O mecanismo administrativo para isso previsto em TRIPS e na Lei brasileira é a licença compulsória, aplicada em situações de emergência. Outros tipos de suspensão podem ser determinados pela Justiça, como ocorre com qualquer tipo de direito de propriedade, especialmente quando são praticados abusos que evidenciam não estar sendo observada a função social da propriedade.
2. A patenteabilidade no campo farmacêutico
Sob o marco jurídico brasileiro, não há restrições específicas à patenteabilidade no campo dos produtos farmacêuticos. Aplicam-se, tão somente, os critérios de novidade e atividade inventiva descritos acima.
Esses critérios são aplicáveis a quaisquer solicitações, mas sua interpretação para situações concretas, no campo farmacêutico, é, por vezes, complicada. Diretrizes claras de exame cumprem, então, dois papéis: harmonizar os exames quanto ao atendimento dos critérios de patenteabilidade e orientar os depositantes de patentes para que redijam patentes aceitáveis.
No caso de polimorfos as diretrizes estabelecem as condições que devem ser verificadas para que um polimorfo ou um segundo uso sejam considerados novos e fruto de esforço inventivo.
A Lei não faculta ao INPI descartar pedido de patente por se tratar de polimorfo ou de segundo uso, pois não incluiu tais naturezas de solicitações na lista de exclusões, que é exaustiva e não exemplificativa. Na forma da Lei, a negativa deve decorrer do fato de não haver novidade e atividade inventiva.
O polimorfo ou o novo uso que atender aos critérios da Lei (interpretada de modo rigoroso, com base nas diretrizes de exame) merece a patente. Nesse caso, as características gerais do invento, e as reivindicações deverão estar descritas de modo suficiente para evitar qualquer tipo de confusão entre a nova patente e a patente original. Adequadamente observada, esta diretiva evita que a nova patente represente prolongamento do período de proteção da patente original e promove a disseminação do conhecimento, ao evitar que novas formas cristalinas e novos usos terapêuticos sejam mantidos como segredos de negócio por quem os desenvolveu.
O objetivo das diretrizes é garantir a concessão da patente que atenda, de forma rigorosa, aos ditames da Lei, e assim garantir níveis elevados de segurança jurídica, necessários para a realização de investimentos. A maior segurança jurídica é fundamental, seja para a produção de genéricos da substância em sua forma (ou combinação de formas) original, seja para o desenvolvimento de medicamentos baseados no uso diferenciado do polimorfo inovador; seja para a produção de medicamentos genéricos, desenvolvidos para o uso original, seja para o desenvolvimento de medicamentos endereçando finalidades terapêuticas não antecipáveis com base no conhecimento antes disponível.
O detentor de uma patente de polimorfo ou de segundo uso é detentor de uma patente dependente da patente da substância ativa. Na forma da Lei brasileira, titulares de patentes dependentes têm direito à licença da patente original, em condições que, se não atingidas por acordo das partes, devem ser fixadas pelo INPI. Polimorfos e segundos usos podem constituir, portanto, rotas de acesso para novos entrantes no campo da inovação farmacêutica.
Diretrizes para o Exame de Pedidos de Patentes na Área de Fármacos
Relativas a Novas Formas Polimórficas
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Estas diretrizes têm a intenção de cobrir os casos mais usuais no exame de pedidos de patentes de diferentes formas polimórficas. Deve-se considerar que sua aplicação é de responsabilidade do Examinador no sentido de tomá-las como ponto de partida e base para a decisão de cada caso específico.
As formas polimórficas de uma mesma substância podem ter propriedades físico-químicas diferentes, incluindo ponto de fusão, reatividade química, solubilidade aparente, taxa de dissolução, propriedades mecânicas e óticas, pressão de vapor, entre outras.
O fato de o polimorfismo ser uma propriedade característica dos sólidos não prevê a existência física de uma determinada forma polimórfica, não garante a sua obtenção e, além disso, não é possível definir quais serão suas propriedades físico-químicas antes que os mesmos sejam produzidos, isolados e caracterizados físico-quimicamente. Só então, as formas polimórficas obtidas podem ser avaliadas em relação à estabilidade, solubilidade e outros parâmetros considerados relevantes à matéria.
Neste documento a matéria relativa a hidratos e solvatos, também denominados pseudopolimorfos, está excluída.
1. DEFINIÇÕES
No contexto dos critérios de exame aqui estabelecidos, as seguintes definições serão adotadas:
1.1. Polimorfismo: refere-se a diferentes formas cristalinas e amorfas de uma mesma substância química, as quais são descritas a seguir:
a) formas cristalinas - têm arranjos e/ou conformação das substâncias químicas em uma rede cristalina;
b) formas amorfas - consistem de arranjos desordenados das substâncias químicas, de modo que não é possível distinguir uma rede cristalina definida.
1.2. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidades profiláticas, curativas, paliativas ou para fins de diagnóstico; é uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos.
1.3. Fármaco: substância química que é o princípio ativo do medicamento.
1.4. Composição Farmacêutica: agrupamento de ingredientes com um determinado propósito.
1.5. Formulação Farmacêutica: relação quantitativa dos farmoquímicos que compõem um medicamento.
1.6. Adjuvante: substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento.
1.7. Excipiente: substância farmacêutica auxiliar que do ponto de vista farmacológico é inativa e permite que o princípio ativo tenha uma determinada forma farmacêutica.
1.8. Monocristal: material sólido cristalino com arranjo periódico e repetido de átomos perfeitamente estendidos, com uma ordem definida, ao longo da totalidade da amostra.
2. PRODUTO
2.1. Forma Polimórfica
Formas polimórficas de uma determinada substância química diferem entre si por sua estrutura cristalina, a qual é definida por parâmetros cristalográficos. A previsibilidade de uma forma polimórfica não será considerada estado da técnica se não existir informações de sua concretização.
Para a comprovação da novidade de uma forma polimórfica deverá ser demonstrada que a estrutura cristalina apresentada no documento em análise é diferente daquela revelada no estado da técnica.
É imprescindível que o relatório descritivo contenha as características necessárias à completa descrição das novas formas polimórficas, de acordo com as tecnologias inerentes à sua perfeita caracterização, tais como as exemplificadas a seguir, ou técnicas alternativas validadas que melhor as identifique:
a) Difração de Raio X de Cristal Único (DRX de monocristal);
b) Difração de Raio X pelo Método de Pó (DRX pelo método de pó);
c) Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono no Estado Sólido (RMN-13C);
d) Espectrometria na Região do Infravermelho;
e) Espectroscopia Raman;
f) Microscopia Eletrônica (hot stage);
g) Análise Térmica: Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC), Termogravimetria (ATG) e Análise Térmica Diferencial (ATD).
No caso de um monocristal da substância química, a técnica de DRX de cristal único é suficiente para a perfeita caracterização da estrutura cristalina.
Não havendo monocristal da substância química, deve-se utilizar a técnica de DRX pelo método do pó com indexação, ou seja, devem ser apresentados os índices de Miller das distâncias interplanares, os ângulos de Bragg e as intensidades relativas de pelo menos 20 reflexões, além dos parâmetros de cela unitária.
Nos casos em que a indexação não seja apresentada, faz-se necessária a apresentação dos outros parâmetros descritos e a complementação da técnica de DRX pelo método do pó com outros métodos de análises (mínimo de 2), além da comprovação da pureza da amostra.
A técnica de análise utilizada para a identificação da substância química e o seu grau de pureza farmaceuticamente aceitável devem ser informados, pois impurezas na amostra podem causar interferências na qualidade dos resultados da análise de caracterização da estrutura cristalina.
Todos os dados obtidos e as condições experimentais para a caracterização das formas polimórficas e da pureza das amostras devem ser clara e suficientemente descritos no relatório descritivo.
A atividade inventiva de uma forma polimórfica será aferida ao se constatar um efeito que solucione um problema do estado da técnica suficientemente diferenciador, como por exemplo: aumento na estabilidade, solubilidade aparente e processabilidade.
Uma vez que não há nenhum conhecimento geral que torne possível a previsão das propriedades de um polimorfo, não seria óbvio produzir uma nova forma cristalina na expectativa de resolver um determinado problema técnico. Ainda que se saiba que diferentes formas polimórficas possam apresentar características inesperadas, não há como prever, pelos conhecimentos comuns, quais serão os novos efeitos técnicos obtidos, pois isto somente será conhecido quando as formas polimórficas forem identificadas, caracterizadas e testadas para os efeitos desejados.
2.2. Composição Farmacêutica
Uma composição é um agrupamento de ingredientes com um determinado propósito. Quando um dos constituintes for uma forma cristalina diferente daquela revelada no estado da técnica, esta composição apresenta novidade.
Uma forma polimórfica nova e provida de atividade inventiva, em princípio, não garante atividade inventiva à composição que a contenha.
Para que a composição contendo a nova forma polimórfica apresente atividade inventiva, deve-se avaliar o efeito diferenciado e que resolva um problema técnico de forma comprovada, baseado em parâmetros específicos comparativos da mesma em relação ao estado da técnica, priorizando a comprovação de sua estabilidade física e química para sua utilização industrial. Portanto, esta matéria será analisada pelo Examinador caso a caso.
Os mesmos critérios se aplicam à formulação farmacêutica e ao medicamento.
3. PROCESSO
3.1. Processo de Obtenção da Forma Polimórfica
O processo de obtenção de uma forma polimórfica será considerado novo quando não compreendido no estado da técnica e dotado de atividade inventiva sempre que, para um técnico no assunto, não decorra de maneira evidente ou óbvia do estado da técnica.
A suficiência descritiva será avaliada pela descrição clara e suficiente do processo de obtenção da forma polimórfica, de modo a possibilitar sua realização por um técnico no assunto e indicar, quando for o caso, a melhor forma de execução.
É imprescindível que o conjunto de parâmetros de um processo controlado para a obtenção de uma nova forma polimórfica permita a sua reprodutibilidade por um técnico no assunto.
Parâmetros como os exemplificados a seguir, ou parâmetros alternativos que melhor descrevam tal processo, devem revelar:
a) concentrações das diferentes soluções utilizadas que sejam críticas para o processo;
b) solventes;
c) taxa de resfriamento;
d) tempo;
e) temperatura dos diferentes estágios do processo;
f) torque ou adição de sementes da forma cristalina desejada. Quando o processo de cristalização for realizado com semeadura, o processo de preparação da semente também deve estar clara e suficientemente descrito no pedido.
As condições apresentadas em cada etapa do processo devem ser suficientes não só para assegurar a reprodutibilidade, bem como para permitir a aferição da novidade e atividade inventiva do processo de obtenção da forma polimórfica.
3.2. Processo de Obtenção da Composição Farmacêutica
O processo de obtenção de uma composição farmacêutica contendo uma nova forma polimórfica é novo. A atividade inventiva será conferida sempre que, para um técnico no assunto, não decorra de maneira evidente ou óbvia do estado da técnica.
Uma vez que novas formas polimórficas podem exibir diferentes propriedades físicas e mecânicas, incluindo tamanho de partícula, densidade, dureza, escoamento e compactabilidade, as mesmas podem conferir características suficientemente diferenciadas e que solucionem um problema do estado da técnica, o que pode conferir ao processo de obtenção da composição farmacêutica, o requisito de atividade inventiva. Assim, este requisito será avaliado pelo Examinador caso a caso.
Os mesmos critérios se aplicam ao processo de obtenção da formulação farmacêutica e do medicamento.
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
A. T. FLORENCE, D. ATTWOOD. Princípios Físico-Químicos em Farmácia. Editora da Universidade de São Paulo, São Paulo, 2003.
Diretrizes de Exame de Pedidos de Patentes nas Áreas de Biotecnologia e Farmacêutica Depositados após 31/12/94.
Lei 9.279 de 14 de maio de 1996.
Portaria nº 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998
Resolução - RDC nº 17, de 24 de fevereiro de 2000.
Resolução - RDC nº 84, de 19 de março de 2002 e Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003.
W. D. CALLISTER Jr. Ciência e Engenharia de Materiais: Uma Introdução. Ltc Editora, Rio de Janeiro, 5a. ed, 2002.
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Coleta de dados referente a patentes envolvendo formas polimórficas
em diferentes escritórios de propriedade Intelectual
Metodologia
Com o objetivo de levantar o posicionamento dos diferentes escritórios de patentes em relação ao patenteamento de formas polimórficas, seus processos de obtenção, composições famacêuticas contendo tais formas e seus usos, foram efetuadas:
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Consulta à legislação e diretrizes de exame dos Estados Unidos, China, Coréia, Rússia, Japão, Argentina, Índia, Comunidade Andina e Escritório Europeu de Patentes (EPO);
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Busca por patentes concedidas para formas polimórficas, seus processos de obtenção, composição e uso. Para tanto, foram utilizadas as seguintes fontes/ferramentas: Espacenet, Epoque, Dialog (bases 345, 351) sites dos escritórios de patente, PatentLens (
http://www.bios.net/daisy/patentlens/patentlens.html).
Para a construção de uma tabela comparativa, o quadro reivindicatório das patentes encontradas foi analisado quanto à natureza das reivindicações, sendo divididas em quatro categorias, a saber: reivindicações de formas polimórficas (produto), de processo de ogtenção do polimorfo, de composições farmacêuticas contendo as ditas formas polimórficas e de uso de tais produtos/composições (incluindo reivindicações de método terapêutico).
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